输液包装安全共关注 从粒料开始

7月7日～8日，由中国医药包装协会主办的“2010输液包装发展论坛”在青岛召开。出乎意料的是，短短两天的论坛，共进行了15场专题演讲，吸引了300多位来自国内外相关企业及部分国内药品包装材料检测机构的代表参与。

　　国家食品药品监管局及发改委有关官员在会上表示，药监部门正在探索对药包材注册管理制度进行改革；价格管理将对软袋输液产品在包装方面的部分差异取消价格差别，以促进行业良性发展，保证药品安全。中国医药包装协会秘书长蔡弘说，目前我国输液产品用量很大，每年约70亿瓶（袋），其质量优劣直接影响着患者的用药安全和群众生命健康，同时也关系到输液企业的生存发展及医疗机构的形象。输液药品的质量影响因素很多，其中包装材料的选择和应用是关键因素之一。目前，我国药品包装成本已占到药品成本的60%以上。同时，随着输液包装新材料、新型式、新结构的快速涌现，输液软袋、塑瓶、直立式软袋的比例逐年增加，对输液包材的要求不断提高，这也是论坛引起质量检测机构、药品和药包材生产企业、国内外药包材原材料和设备供应商广泛关注的主要原因。

　　从粒料开始

　　本次论坛上，国内外专家讲解了从输液包装的原辅料控制、注册要求、产品检测、生产过程控制到临床使用的国内外情况。此外，主办者还邀请国外专家全面介绍了国外输液药品与包装的安全性评价体系和试验方法、安全评估的目的，以及安全性问题分析。内容贯穿输液包装生产链，涉及安全性评价的各个环节，包括从上游的粒料化工生产、包装材料的生产和质量控制、药厂生产过程控制（验证）和评价、临床使用过程中的安全因素等。

　　作为美国百特公司科学家，DennisJenke博士重点研究药品和包装之间的相容性。他说，与药物成品一起使用的包装系统应适用于它们的预期应用。在几个使用适用性因素中，安全性是必须对即将注册或销售的成品进行有效论述的重要考查因素。为此，对注射用制剂包装系统的安全评估包括可提取物、可浸出物和毒理学三个方面。而这种评估则可分为四个阶段：对包装原材料的选择和表征、对包装系统进行定性研究、对定性研究进行验证，以及对已上市产品进行维护（安全评估）。在药物制剂和系统相互作用时，相互作用可能影响药物制剂和/或系统的组成成分。但安全评估的复杂性取决于给药途径、相互作用的可能性及强度、设计剂量、目标患者群体的敏感性等多个因素。

　　在谈到医药包装的发展状况时，来自利安德巴塞尔公司的LuetkeMichael认为，医药卫生需求拉动塑料等材料行业持续增长，在这一过程中，风险管理成为关键点，美国FDA因此增加了针对供应商的管理，粒料生产者也已从关注数量转向关注质量。欧洲药典有一个可用添加剂表，它包含22种可用添加剂，运用于药品的聚烯烃树脂需要采用医药程序来管理。

　　“通用聚丙烯（PP）的造粒和包装是在一定环境中进行的，但对于医用级PP，我们使用了10000级的洁净室进行造粒和包装，以减少外部杂质的进入。”来自LG化学技术中心的王卓说，作为一个药包材生产商，为医用领域提供的塑料应该关注的是安全性。以用于大输液塑瓶的聚丙烯粒料为例，美国药典USP注重生物实验，欧洲药典EP注重化学检测。

　　USP会对医用塑料进行为严格的测试，而EP则对添加剂的种类和含量做出了明确限定。

　　从粒料到药品包装产品的研发设计、生产，直至药厂的使用，对于安全性的要求一直贯穿始终。“医药包装产品潜在的质量风险如果得不到正确的分析、评估和消除，将会不可避免地被传递给制药企业。”北京奥星公司技术总监张文芳认为，医药包装产品应该在研发设计阶段就进行风险管理，以大限度地消除不安全因素。在制药企业使用方面，山东齐都药业质量部长李洁介绍了该公司参与承担的“聚丙烯输液瓶清洗工艺研究”课题情况。“按照现行的离子风清洗岗位标准操作规程进行操作可以保证清洗质量，达到除去膜屑、纤维的目的，但要严格控制灭菌工艺参数，防止膜屑产生。”李洁说。

　　相容性研究之重

　　在药品安全性方面，包装容器与药物制剂的相容性一直是制药行业关注并持续研究的重点问题之一。此次论坛上，上海市食品药品包装材料测试所的有关专家介绍了对聚丙烯输液容器中添加剂迁移研究的情况。该专家表示：“从提取物研究到相互作用研究，终要进行迁移和吸附两个方面的研究。”研究结果表明，聚丙烯输液瓶的抗氧剂试验结果总体情况较好，但也存在一些问题，如有些聚丙烯输液瓶生产企业获知或提供的添加剂配方信息不准确；检测出非配方中的微量其它酚类抗氧剂。

　　我国于2002年提出包装材料与药物相容性的问题，制定出相应的指导原则（YBB00142002药品包装材料与药物相容性试验指导原则），但由于使用单位缺少研究经验，对药物相容性问题认识不足，以致相容性研究常被药物稳定性研究所代替，研究结果不足以指导药包材的合理应用、选择。“其实，药包材的包装结构与药品安全性也有很大关系。”浙江医药包装材料质量检测站专家金宏表示，药包材与药物相容性试验的目的，除了考察包材和药物的相容性外，还要指导选择合适的药包材（包括结构形式）和保证药物安全有效（包括进入人体有效治疗剂量）。

　　目前，我国输液产品（≥50ml）常用包装形式大体分为：玻璃输液瓶及其密封件（丁基胶塞和铝盖）；输液袋（三层或五层共挤膜）及其密封件（包含接口或者接管）；塑料输液瓶及其密封件（组合盖）或（丁基胶塞加铝盖）。到底哪种材质更好？玻璃包装容器和塑料容器生产供应商莫衷一是。但一个共同的观点是：药品包装材料的选择必须以保证药品安全性为前提，而相容性研究是包材选择中的重中之重。

　　德国肖特玻璃公司咨询专家MichaelRoüBler博士在谈到药用玻璃缺陷评价及控制时说，欧洲的制药公司和玻璃专家一起制定出《管制药用玻璃容器缺陷评估单》。这为制瓶厂定义了终的出货控制标准，同时也为制药公司定义了进货控制标准，检测方案和AQL值可以在双方取得共识的基础上加以变更，以保证包装在药品安全方面的适用性。

　　法国SGD公司是药用模制玻璃瓶生产领域的，来自该公司的VincentLANGLADE认为，钠钙玻璃（3类玻璃）不适用于输液瓶，而经过内表面加工处理的钠钙玻璃（2类玻璃）适用于注射剂，但这种瓶子只能被灌装和消毒一次。由于塑料容器存在迁移和吸附情况，在德国市场很少使用聚氯乙烯（输液）袋。同时，塑料药包材容器发展面临诸多因素制约，如这种容器对光敏感稳定性研究费用很高；卫生当局对跟进上市后塑料产品的要求比玻璃严格；分析和开发成本较高等等。“而玻璃的稳定性及相容性广为所知，所以，普药通常以玻璃瓶包装。”但欧洲国家对玻璃和塑料包装的偏好各有不同，比如在意大利，玻璃包装输液产品占其总输液产品的68%。
   
安全如影随形

　　中国医药包装协会曾对药品包装临床使用情况进行的一项调查结果显示，临床医护人员对“质量为关键”的认可度为63.8%。这说明，附着于药品包装的安全性日益受到临床重视。

　　日本一位医疗专家曾指出，输液微粒污染主要是在使用阶段混入。这已引起药包材生产企业的重视，安全性与药品包装设计、生产如影随形。

　　日本KR商务有限公司是一家专门从事双室袋开发研究的企业，该公司社长铃木龙夫着重讲述了临床对软袋输液配件产品的误操作及其对策。如针对由于医护人员大意导致的双室袋在未连通的状态下给患者用药的情况，在研发生产输液软袋产品时设置各种防护“机关”，可切实防止由于误操作导致的用药安全事故。“今后配件和医药包装材料的发展将着眼于保证临床使用的安全性，研发适合于多品种少量生产的配件、液-粉制剂双室袋未连通用药的应对装置、软袋型的静脉营养剂制品、多功能预灌封注射器、有透明墨水印刷标签的透明容器、防滚动设置的安瓿等。”铃木龙夫表示。

　　日本对于塑料包装材料似乎有些偏爱。除了软袋输液包装外，近年来日本的塑料安瓿产品发展也比较迅速。据中国大冢制药有限公司事业发展部苗岩总监介绍，2004年4月～2005年3月，日本市场安瓿销量约8.45亿支，其中塑料安瓿占33%。苗岩说，由于塑料材质在开启过程中不易产生碎片和微粒，因此塑料安瓿微粒明显少于玻璃安瓿；同时，塑料安瓿还能降低溶解包装中对人体有害的铝量。不过塑料安瓿包装也存在缺陷，其透水、透气性劣于玻璃材质。不是所有小容量注射液产品都适合采用塑料安瓿包装，企业应根据药品的性质来选择包装材料，如果变更包材，则必须进行完整的安全性研究。